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2018年CTL019的一項臨床試驗中，一名B-ALL病人在接受CAR-CD19zhiliao28天后即達到CR，卻在6個月后復(fù)發(fā)，PCR檢測沒有發(fā)現(xiàn)任何的RCL，結(jié)合持續(xù)性慢病毒插入位點的克隆豐度分析，研究者較終發(fā)現(xiàn)一個攜帶CAR插入位點的CAR-B細胞克隆...

由于免疫細胞zhiliao產(chǎn)品的長期存活及持久性作用，申請人應(yīng)對臨床試驗期間接受zhiliao的所有受試者進行適當(dāng)?shù)拈L期隨訪，關(guān)注受試者生存、新發(fā)或繼發(fā)aizheng、ganran、免疫功能變化及遲發(fā)性不良反應(yīng)等安全性風(fēng)險，以及非臨床或臨床數(shù)據(jù)提示需要關(guān)注的潛...

單克隆擴增=變？相反的，可能是療效持久的正面信號。那么在臨床過程中發(fā)現(xiàn)遲發(fā)性單克隆慢病毒整合增殖就一定高度懷疑二次成瘤嗎？其實CAR-Tzhiliao到目前為止還沒有導(dǎo)致T細胞惡性liu的報告。一項調(diào)查年到2017年CAR-CD19臨床I/II期ALL、NHL...

數(shù)字PCR（DigitalPCR），數(shù)字PCR的基本原理是將含有核酸分子的反應(yīng)體系分成成千上萬個納升級的微滴，其中每個微滴或不含待檢核酸靶分子，或者含有一個至數(shù)個待檢核酸靶分子，且每個微滴都作為一個單獨的PCR反應(yīng)器。經(jīng)PCR擴增后，采用微滴分析儀逐個對每個微...

安全性說明包括藥物重要的已確認(rèn)風(fēng)險，重要的潛在風(fēng)險和重要的缺失信息。CAR-T細胞zhiliao產(chǎn)品安全性風(fēng)險較高，應(yīng)在產(chǎn)品整個研發(fā)過程中持續(xù)進行風(fēng)險識別，以預(yù)防和降低風(fēng)險。根據(jù)CAR-T細胞zhiliao產(chǎn)品特點、作用靶點和作用機制，其安全性風(fēng)險可能包括：T...

基于已有科學(xué)經(jīng)驗和既往非臨床/臨床研究結(jié)果，如果認(rèn)為基因修飾細胞所采用的載體系統(tǒng)可將外源基因整合到細胞基因組中并可在體內(nèi)長期存續(xù)，需綜合分析以上風(fēng)險因素，評估潛在的插入突變、致瘤/致性風(fēng)險。非臨床研究，應(yīng)采用具有代表性的基因轉(zhuǎn)導(dǎo)細胞進行基因整合位點分析，分析細...

拷貝數(shù)，對于質(zhì)粒載體，拷貝數(shù)是我們關(guān)心的特性之一。實際上，每個細菌中的質(zhì)粒的拷貝數(shù)主要決定于質(zhì)粒本身的復(fù)制特性。按照復(fù)制性質(zhì)，可以把質(zhì)粒分為兩類：嚴(yán)緊型質(zhì)粒：當(dāng)細菌染色體復(fù)制一次時，質(zhì)粒也復(fù)制一次，每個細菌內(nèi)只含1～2個質(zhì)粒；松弛型質(zhì)粒：當(dāng)細菌染色體復(fù)制停止后...

目前鼓潤已掌握了該項技術(shù)，簡述如下：1、CRISPR與dsODNtag整合的實驗技術(shù)及高通量測序建庫流程將靶向于目標(biāo)基因組位點的CRISPR質(zhì)粒與dsODNtag以核電轉(zhuǎn)的方式同時轉(zhuǎn)染入真核細胞，CRISPR造成基因組雙鏈斷裂后，dsODNtag將整合入斷點處...

藥代動力學(xué)（PK）和藥效學(xué)（PD）研究。免疫細胞zhiliao產(chǎn)品的藥代動力學(xué)特點與傳統(tǒng)的小分子或生物大分子藥物有明顯差異，可能無法進行吸收、分布、代謝和排泄（ADME）等傳統(tǒng)藥代動力學(xué)評估。由于檢測技術(shù)的快速發(fā)展，申請人應(yīng)利用科學(xué)合理的藥代動力學(xué)評估方法，監(jiān)...

長期表達。與其他產(chǎn)品相比，部分基因zhiliao產(chǎn)品的明顯特征是可以在患者靶細胞或基因修飾細胞中持續(xù)存在并編碼表達作用因子（功能性蛋白或基因表達調(diào)節(jié)元件），并通過長久或長期改變靶細胞或組織的功能來達到zhiliao效果。同時，由于基因zhiliao編碼的作用因...

gRNA的長度和錯配： 17個核苷酸長度的gRNA顯示出更高的基因組編輯效率。相比之下，18-20 bp的長度顯示出較低的基因組編輯效率。在人類細胞中減少潛在脫靶效應(yīng)的指導(dǎo)方針：1) 應(yīng)避免在PAM的7-10 bp范圍內(nèi)靶序列有超過3個錯配；2) 在PAM的1...

qPCR及dPCR定量檢測比較分析,對于所有分析的患者樣本，qPCR和dPCR提供了高度相似、重疊的CAR拷貝數(shù)結(jié)果。每個患者使用qPCR和dPCR獲得的數(shù)據(jù)，對于CAR-T細胞擴增水平較低的患者樣本(即UPN#008，#012和#018;比較大CAR-T細胞...

以上長期隨訪時間的建議主要基于基因zhiliao的產(chǎn)品類型，具體產(chǎn)品的隨訪時間取決于產(chǎn)品的特性和體內(nèi)存在時間、轉(zhuǎn)基因表達時間、遲發(fā)性不良反應(yīng)的預(yù)期時間及發(fā)生率、受試者適應(yīng)癥和預(yù)期生存期、給藥途徑、以及長期隨訪的其他觀察目的。隨著隨訪數(shù)據(jù)的積累，研究者和研究申辦...

CAR-T細胞zhiliao產(chǎn)品可能存在的安全性風(fēng)險根據(jù)產(chǎn)品從生產(chǎn)、運輸、處理、給藥、隨訪等流程的時間順序，將關(guān)于CAR-T細胞zhiliao產(chǎn)品可能存在的安全性風(fēng)險列舉如下。所列舉的風(fēng)險并非全部，在撰寫CAR-T細胞zhiliao產(chǎn)品風(fēng)險管理計劃時，應(yīng)結(jié)合產(chǎn)...

CRISPR/Cas9的問題：和TALEN和ZFNS技術(shù)一樣，CRISPR/Cas9技術(shù)在應(yīng)用時也存在一定概率的脫靶問題——Cas9核酸酶在非目標(biāo)位點發(fā)生切割，引入非預(yù)期的基因突變。脫靶切割引入的突變可能會直接破壞細胞的基本功能，帶來不可預(yù)控的嚴(yán)重后果。如何減...

通常不需要進行標(biāo)準(zhǔn)的遺傳毒性組合試驗，但應(yīng)根據(jù)基因zhiliao產(chǎn)品的特點、產(chǎn)品的具體適應(yīng)癥、載體的已有信息、導(dǎo)入基因序列結(jié)構(gòu)等，評估基因zhiliao產(chǎn)品整合進基因組的可能性，判斷是否需要開展另外的遺傳毒性研究，如研究基因組修飾的發(fā)生情況，并檢測隨后可能發(fā)生...

細胞經(jīng)基因修飾后會改變其生物學(xué)特性，同時也會帶來新的安全性風(fēng)險，如基因編輯脫靶風(fēng)險、載體插入突變風(fēng)險、載體重組風(fēng)險、表達的轉(zhuǎn)基因產(chǎn)物的風(fēng)險等。細胞經(jīng)基因修飾后會改變其生物學(xué)特性，同時也會帶來新的安全性風(fēng)險，如基因編輯脫靶風(fēng)險、載體插入突變風(fēng)險、載體重組風(fēng)險、表...

使用CRISPR/Cas9、ZFNs和TALENs等設(shè)計核酸酶進行基因組編輯，可以將遺傳物質(zhì)定向?qū)氩溉閯游锘蚪M的特定位點。然而，可能會出現(xiàn)非預(yù)期的靶上和靶外基因組修飾，這可能導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定，并破壞正常基因的功能，從而可能導(dǎo)致臨床前和臨床研究中的安全問題。...

4嵌合抗原受體（Chimericantigenreceptor，CAR）-T細胞5（CAR-T）是指通過基因修飾技術(shù)，使用病毒等載體將帶有特異6性抗原識別結(jié)構(gòu)域、鉸鏈區(qū)、跨膜區(qū)、共刺激信號jihuo區(qū)等遺傳7物質(zhì)轉(zhuǎn)入自體或異體T細胞形成的。CAR-T回輸?shù)交颊?..

實時檢測熒光量的變化，獲得不同樣品達到一定的熒光信號（閾值）時所需的循環(huán)次數(shù)：CT值（CycleThreshold）；通過將已知濃度標(biāo)準(zhǔn)品的CT值與其濃度的對數(shù)繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，就可以準(zhǔn)確定量樣品的濃度。熒光定量PCR技術(shù)具有簡便、快捷的優(yōu)點，能夠有效擴增低拷貝的...

CGT 成功的關(guān)鍵CGT 的生產(chǎn)比傳統(tǒng)生物制劑復(fù)雜得多，影響實驗室到臨床流轉(zhuǎn)時間的關(guān)鍵因素包括：樣品生命周期管理法規(guī)要求物流這些挑戰(zhàn)因素存在于從早期研究到臨床試驗、制造和較終交付的整個轉(zhuǎn)化周期。為了讓這些重要的挽救生命的療法能更快上市，CGT 公司轉(zhuǎn)向可以幫助...

如果基因zhiliao產(chǎn)品通過全身給xingfang式遞送，長期隨訪中的安全性監(jiān)測不僅包括靶qiguan或靶組織的脫靶活性，而且還應(yīng)包括可能發(fā)生在其他組織和qiguan中的脫靶活性?；蚪M整合性或者脫靶活性的分析通常需采用有創(chuàng)性12檢測方法取得樣本，實施時還需...

4嵌合抗原受體（Chimericantigenreceptor，CAR）-T細胞5（CAR-T）是指通過基因修飾技術(shù)，使用病毒等載體將帶有特異6性抗原識別結(jié)構(gòu)域、鉸鏈區(qū)、跨膜區(qū)、共刺激信號jihuo區(qū)等遺傳7物質(zhì)轉(zhuǎn)入自體或異體T細胞形成的。CAR-T回輸?shù)交颊?..

CRISPR基因編輯zhiliao發(fā)展如火如荼，但也有不少人對基因zhiliao的安全性提出擔(dān)憂，由于CRISPR技術(shù)是直接改變基因組DNA，其中任何的改變都會被長久保留下來，所以CRISPR對于DNA序列的任何改變都需要嚴(yán)謹(jǐn)?shù)陌踩u估。根據(jù)目前已經(jīng)公開的FD...

臨床研究人群，如果一種基因zhiliao產(chǎn)品具有引起遲發(fā)性不良反應(yīng)的風(fēng)險，需要開展長期隨訪觀察時，所有接受基因zhiliao產(chǎn)品的受試者在簽署知情同意書后均應(yīng)入組長期隨訪臨床研究。在設(shè)計長期隨訪臨床研究的方案時，應(yīng)考慮目標(biāo)受試者人群及特征、整體健康情況以及接受...

2020年9月發(fā)布的《細胞zhiliao產(chǎn)品申請臨床試驗藥學(xué)研究和申報資料的考慮要點》“生產(chǎn)工藝開發(fā)的技術(shù)要求”及“質(zhì)量研究和質(zhì)量控制中的安全性研究”部分要求提供目的基因在染色體中的整合情況及提供細胞惡性轉(zhuǎn)化（成瘤性和致瘤性）進行安全性研究和評估內(nèi)容。2020...

gRNA的長度和錯配： 17個核苷酸長度的gRNA顯示出更高的基因組編輯效率。相比之下，18-20 bp的長度顯示出較低的基因組編輯效率。在人類細胞中減少潛在脫靶效應(yīng)的指導(dǎo)方針：1) 應(yīng)避免在PAM的7-10 bp范圍內(nèi)靶序列有超過3個錯配；2) 在PAM的1...

應(yīng)用場景：單克隆抗體藥物輔助篩選；致xingbing毒整合位點檢測與整合偏好性分析等；WGS不適用于轉(zhuǎn)染之后未經(jīng)過傳代培養(yǎng)和表型篩選的細胞系。豐富的項目經(jīng)驗?zāi)壳?，唯可已與國內(nèi)外多家免疫zhiliao研究前沿企業(yè)開展合作，采用該方法對高度異質(zhì)性的CAR-T細胞進...

免疫細胞zhiliao產(chǎn)品的劑量描述，很多免疫細胞zhiliao產(chǎn)品的細胞組成并非均一，往往包含多種類型的細胞，起主要zhiliao作用的可能是其中一種細胞類型，但不良反應(yīng)可能受同一產(chǎn)品中其它類型細胞的影響。在描述免疫細胞zhiliao產(chǎn)品的劑量時，需要考慮產(chǎn)...

DDW2020年，全球細胞和基因zhiliao（CGT）市場達到約40億美元，預(yù)計到2030年將增長到約340億美元。隨著較近幾項CGT的批準(zhǔn)、不斷擴充的渠道以及CGT公司的大量資金，這些療法的商業(yè)化步伐正在繼續(xù)加快。據(jù)估計，到2025年，F(xiàn)DA將每年批準(zhǔn)10...